亮点
AnewDesign 将生成式设计、基于结构的评估与实验反馈相结合，构建了由 AI 智能体辅助的抗体发现工作流。依托团队在蛋白质生成与结合物设计领域的研究积累，AnewDesign 支持纳米抗体生成和亲和力的迭代优化。在针对内部蛋白靶点的概念验证中，累计测试的 150 个克隆中，有 16 个经表面等离子体共振（SPR）测定的结合亲和力达到个位数纳摩尔水平，按整个设计项目计算的成功率为 10.7%。
概述
抗体发现需要将靶点生物学、表位选择、候选物设计、实验评估与后续优化紧密衔接。生成合理的结合界面是其中的一步，而每个阶段获得的信息，都可以为下一轮设计提供依据。
AnewDesign 将这些环节整合到实验参与的闭环工作流（Lab-in-the-Loop）中，是团队智能体药物发现引擎 AnewDDE 的组成部分。该工作流由前沿语言模型驱动，研究人员可以通过网页浏览器中的 AnewScience 界面，以自然语言交互的方式推进设计任务。AI 智能体辅助完成生物学背景信息收集、结构分析、计算实验管理与候选物筛选，实验测量结果则进一步指导后续设计与优化。
我们的初步验证聚焦于针对内部蛋白靶点的纳米抗体发现。研究覆盖从靶点表位选择、初始结合物生成，到实验反馈指导下的亲和力成熟全过程。
源于团队的研究积累
AnewDesign 汇集了团队在蛋白质生成、生物分子结构预测和结合物设计方面的前序研究资源与经验，包括 SeedProteo、PXDesign 和 Protenix-v2。这些工作为整合设计工作流提供了研究基础。下文首先介绍这些前序工作已公开的成果，再展示 AnewDesign 针对内部靶点的设计案例。
SeedProteo：全原子蛋白质生成
SeedProteo 通过基于扩散模型的全原子生成框架，探索蛋白质的从头设计。其自条件机制在支持结构多样性的同时，改善序列与结构的一致性。该研究评估了无条件蛋白质生成和以靶点为条件的结合物设计，并对设计的蛋白质结合物进行了实验验证，为面向分子识别的蛋白质结构生成与评估积累了经验。
PXDesign：连接生成与筛选
PXDesign 将基于扩散模型的结合物生成与基于结构预测的评估、候选物筛选相结合。其工作流使用 Protenix 和 AF2-IG 评估设计结果，并通过结构聚类，保留送入实验测试的候选物之间的多样性。已公开的蛋白质结合物设计研究展示了将生成能力与有效筛选、排序相结合的重要性。
Protenix-v2：结构预测与抗体设计
Protenix-v2 将相关研究拓展至抗体-抗原结构预测和抗体设计。其已公开研究展示了经过实验评估的 VHH 和单克隆抗体设计案例，包括针对 GPCR 靶点的设计，并报告了可开发性和结构多样性的评估结果。这些研究为团队的抗体设计工作提供了直接基础。
图1. Protenix-v2 已公开的抗体设计结果，包括针对可溶性靶点的设计，以及针对 GPCR 靶点的 VHH-Fc 和单克隆抗体（mAb）设计。图中百分比及基线对比沿用原报告的实验设置与指标定义。这些结果来自 Protenix-v2，作为支撑 AnewDesign 的前序研究展示。
实验参与的闭环设计工作流
图2. AnewScience 中的 AnewDesign 闭环设计工作流：通过自然语言交互，串联候选物设计、实验评估与亲和力优化。
从生物学背景到候选物设计
工作流从研究人员提出的设计目标出发。智能体查阅相关文献与结构信息，识别适用的参考结构，并结合预期的生物学机制提出候选表位。
确定靶点与表位后，智能体启动并管理计算设计任务，将基于扩散模型的生成与基于结构预测的评估相结合，生成并评估候选结合物。
筛选进入实验的候选物
候选物筛选综合考虑结构一致性、结合界面合理性、序列潜在风险与多样性。工作流识别 CDR 区域中与脱酰胺、断裂、异构化和 N-连接糖基化等高风险因素相关的序列基序，并剔除相应序列。智能体还对候选物进行聚类，使进入湿实验验证的设计保持结构与序列多样性。
利用实验反馈推进优化
实测结合亲和力为后续优化提供依据，同时结合基于序列的可开发性潜在风险评估。基于部分扩散的算法与智能体辅助筛选共同推进计算亲和力成熟，在保留已验证区域的同时，对选定的 CDR 及邻近框架残基进行探索。优化后克隆的可开发性实验表征与功能评估属于后续验证环节。
针对内部靶点的纳米抗体设计与优化
初始设计与实验评估
为展示 AnewDesign 工作流，我们针对一个内部蛋白靶点开展了纳米抗体设计的概念验证。智能体首先参考已有实验报道的 VHH，评估其结合表位，再检索相关文献和专利，并查询结构与序列数据库，以了解靶点及其生物学背景。已发表的晶体结构为识别候选表位残基提供参考；靶点蛋白与其相互作用伙伴结合的另一结构，则用于评估所选表位是否与预期阻断机制相关。确定靶点和表位后，智能体启动并管理计算设计任务，将基于扩散模型的生成与基于结构预测的评估相结合。
首轮实验测试的 50 个纳米抗体候选物中，7 个显示出目标结合活性，命中率为 14%，SPR 测定亲和力（K_D）为 46–390 nM。实验反馈进一步指导后续亲和力优化。
图3. 首轮设计获得的 7 个纳米抗体候选物，SPR 测定亲和力为 46–390 nM。
实验反馈指导的亲和力优化
结合实验反馈进一步优化后，获得了 16 个 SPR 测定亲和力达到 1.8–8.1 nM 的纳米抗体候选物。初始设计与优化两个阶段累计测试 150 个克隆，其中 16 个达到个位数纳摩尔结合亲和力，整体成功率为 10.7%。
图4. 实验反馈指导优化后，16 个纳米抗体候选物的 SPR 测定亲和力达到 1.8–8.1 nM。
这些结果展示了 AnewDesign 在内部靶点概念验证中用于纳米抗体生成与亲和力优化的能力。当前报告的测量结果支持结合亲和力的结论，优化后的克隆将进入后续可开发性与功能评估。
展望
AnewDesign 将团队在蛋白质与抗体设计领域的研究积累，与实验反馈驱动的工作流相结合。内部靶点研究为这一整合及其在 AnewDDE 中的应用提供了初步的概念验证。未来，针对更多疾病相关靶点的研究，以及功能和可开发性实验，将进一步评估该工作流的适用范围。