亮点
AnewOmni 是首个能够在统一的生成模型中设计多肽、抗体和小分子的全原子几何潜扩散（Latent Diffusion）框架，在从头结合物设计中展现出卓越的性能和跨领域知识迁移能力。
概述
靶向特异性结合物的设计——从小分子到多肽和抗体——是现代药物发现的基础。以往，计算方法将这些分子类型视为不同的领域，并为每种类型使用专门的生成模型。这种割裂的范式未能利用跨领域的可迁移性，限制了对多样化治疗策略的探索。为此，我们推出了 AnewOmni，一个将多种分子结合物设计统一到单一聚合模型中的全新框架。
方法
AnewOmni 的核心创新在于，它能够使用称为“模块”的统一全原子表示来处理不同的生物分子。在该系统中，一个模块对应一个标准氨基酸（用于多肽和抗体）或通过主子图算法识别的分子片段（用于小分子）。这种表示保留了关键的全原子几何细节，同时捕获了层次化的结构先验信息。
为了生成新的结合物，该框架采用了几何潜扩散模型。该过程从迭代的全原子变分自编码器 (VAE) 开始，将“模块”压缩到由低维隐藏状态和空间坐标定义的潜空间中。随后，E(3) 等变扩散模型在这个压缩的潜空间内运行，生成结合物的结构。这种潜空间方法使模型能够高效地聚焦于全局结构排列，而专用解码器则负责重建细粒度的原子细节和化学键。
图1. 该模型将多种分子模态统一表示为原子分辨率级别的构建模块。
性能与跨领域学习
我们在多肽、抗体和小分子任务上，对 AnewOmni 与最先进的领域专用模型进行了广泛的基准测试。该统一框架在结合能和结构有效性等关键指标上始终表现出卓越性能。
AnewOmni 充分利用了统一架构内多领域训练的固有优势，通过跨领域知识迁移来优化跨越多种分子类别的全原子相互作用模式和几何精度。这种方法优于仅在单一领域训练的模型变体，表明 AnewOmni 成功学习并迁移了支配不同化学模态分子相互作用的基本物理原理。
图2. 汇总了小分子、多肽和抗体从头设计公开基准中各项计算指标的综合加权得分。AnewOmni (mol)、AnewOmni (pep)、AnewOmni (ab) 分别仅使用小分子、多肽和抗体进行训练。
此外，AnewOmni 在标准从头设计之外展现出高度的可编程性。通过灵活操控 2D 拓扑和 3D 几何“提示”，该模型可以处理小分子片段生长和连接子设计等专业任务。这种适应性还延伸到了新模态的生成——包括环肽和含有非天然氨基酸的多肽——使该模型成为广泛的治疗性生物分子设计场景的多功能解决方案。
图3. 具备定制化控制的可编程设计。
应用
AnewOmni 的多功能性体现在其能够为单一靶点跨越所有三种模态生成高亲和力结合物。在针对 KRAS G12D Switch II 口袋的案例研究中，该模型成功设计了小分子、多肽和纳米抗体，实验成功率达到 29% 至 75%。
图4. 设计的小分子、多肽和纳米抗体的代表性可视化结果，以及相对于该位点参考配体的最佳半数抑制浓度 (IC50) 或在测试生成物中测得的解离常数 (Kd)。
在另一项针对 PCSK9 的应用中，我们利用 AnewOmni 生成了旨在破坏其与 LDLR 相互作用的正构多肽，并发现了一种靶向新鉴定别构位点的小分子。生成的候选物表现出极强的结合亲和力，并得到了表面等离子体共振 (SPR) 测量的证实。我们进一步使用 X 射线晶体学表征了 PCSK9-compound-3，这是一种表现出强效结合亲和力的小分子抑制剂。结构分析显示其具有极高的保真度，实验解析的结构与模型预测的结合姿态高度吻合（RMSD 为 0.92 Å）。另一个高效候选物 PCSK9-compound-6 的结合亲和力 (Kd) 为 2.98 µM。为评估其功能影响，我们将该化合物推进到测量 LDLR 表达的细胞实验中。值得注意的是，100 µM 的 PCSK9-compound-6 处理使 LDLR 表达上调至与临床阶段参考化合物 AZD0780 在 300 µM 更高浓度下相当的水平。此外，细胞实验证实 PCSK9-compound-6 可有效抑制 PCSK9 的分泌。
图5. a，左：PCSK9 上的正构和别构结合位点。右：设计的正构多肽和别构小分子的实测 Kd 水平分布。b-c，PCSK9-compound-3 和 PCSK9-compound-6 的设计结构，其与 PCSK9 的结合亲和力由 SPR 测定。PCSK9-compound-3 的晶体结构已解析，与设计结构的 RMSD 为 0.92 Å。d，基于细胞的实验显示了 LDLR 的浓度依赖性上调和对 PCSK9 分泌的抑制，AZD0780 作为阳性对照。两项实验均进行三次重复 (N=3)，误差线代表标准偏差。
通过弥合不同化学空间之间的鸿沟，AnewOmni 成为了整体药物发现的强大工具，使得同步探索多种治疗模态成为可能。